寻医问药网：氢气治疗能够改善慢性肾脏病患者肾功能及生活质量

【摘要】

慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）是在各种慢性肾脏疾病基础上缓慢发生的肾功能减退直至衰竭的临床常见病，约有10％～16％的成年人患有不同程度的CKD，其发病率逐年上升，已逐渐成为全球性健康问题【1】。

从临床角度出发，CKD 是由诸多因素引起肾功能逐步恶化，治疗难度较大的疾病。目前的治疗方法主要为积极治疗原发病、控制相关危险因素以及延缓疾病的进展。

分子氢的生物学效应迅速成为了近年的研究热点，已有研究证实分子氢在多种疾病，包括肾脏疾病【2】中，具有抗氧化【3】、抗炎症【4】、抗凋亡【5】等作用。

有研究表明，在H₂气体处理的大鼠急性肾损伤（CIAKI）中，肌酐清除率升高。肾组织学分析显示，H₂气体吸入可改善蛋白铸型和肾小管坏死的形成。分析表明，吸入H₂气体可以显著减少受损肾脏的肾细胞凋亡，降低Caspase 3的表达，以及氧化应激标记8-羟基脱氧鸟苷的表达。结果表明H₂气体吸入可通过减轻肾细胞凋亡和氧化应激，改善 CIAKI 的严重程度【6】。

因此，基于分子氢在基础及临床研究中显示的安全有效性，针对应用分子氢治疗CKD 的临床试验值得期待。

【第一章 氢气在肾脏疾病中的作用】

1、药物诱导的肾毒性

顺铂是一种应用广泛的抗癌药物，对多种肿瘤都有治疗作用，例如头部肿瘤、颈部肿瘤、睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌等【7】。然而，顺铂主要不良反应为急性肾损伤，且这一不良反应限制了25%～30%患者应用其治疗【8】。顺铂可通过降低还原型谷胱甘肽，抑制抗氧化活性，造成ROS积累，使肾脏脂质过氧化等。国外研究团队【9】应用癌症细胞系及患有癌症的小鼠发现吸入1%的氢气、饮用富氢液，可明显改善顺铂引起的病死率和身体质量下降，并缓解肾毒性，饮用富氢液可通过减少肾脏细胞的凋亡改善细胞变质，并证明氢气对顺铂介导的肾毒性具有保护作用。

因此，无论是氢气或富氢液均可以改善患者在化疗期间的生活质量。随后，有学者分别运用动态对比增强CT方法及血氧水平相关的磁共振方法证实，富氢液对顺铂介导的肾毒性具有保护作用【10】。此外，氢气还能通过减轻动物肾皮质内的氧化损伤来降低庆大霉素诱导的肾毒性【11】。

2、肾缺血 I/R

肾脏血流量丰富，对缺血再灌注十分敏感，研究发现，【12】通过闭塞左肾动脉和切除右肾，建立大鼠肾I/R模型，腹腔注射富氢液，发现富氢液明显减轻肾组织的间质充血、水肿、炎症、出血并抑制线粒体形态的改变，同时检测到血清中8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）有所下降。

另一项实验证明富氢液对肾I/R大鼠的保护性作用，主要通过降低肾组织中IL-1β、TNF-a、IL-6、8-OHdG、丙二醛（MDA）水平及提升组织SOD、CAT表达水平实现，提示富氢液可能通过减轻炎症反应和抑制氧化应激对肾I/R起作用【13】。

此外，国内学者【14】证实吸入2.5%氢气可以降低肾I/R大鼠血肌酐、尿素氮水平及肾组织MDA水平，同时，可改善肾脏的病理变化。I/R是器官移植早期非免疫性损伤的重要原因，ROS 也参与了慢性移植性肾病后期肾间质纤维化和肾小管萎缩的发生发展。在大鼠异种肾移植模型上证明，饮用富氢液可改善移植后的肾功能，减缓移植性肾病的进展，减轻氧化损伤并降低炎症介质的产生，最终提高了动物的存活率。

以上所有研究均为双盲、安慰剂对照研究，并证明氢气对肾I/R治疗有效，所以推测是否临床研究也会显示出令人鼓舞的结果。I/R相关疾病的治疗时间窗一般很短，因此，当转化为临床应用时，氢气必须尽可能早的应用于急性梗死患者。所以，在闭塞梗死相关动脉血流重建之前，确保氢气能迅速到达缺血性区域至关重要。

3、肾结石

草酸钙结石是肾结石中最常见的一种，其主要危险因素为高草酸尿【15】。肾结石的形成包括过度饱和、成核、生长、聚集、保留在肾小管5个阶段。高草酸尿时，肾小管细胞的过氧化损伤对于草酸钙结晶的成核与形成是很重要的因素，暴露于草酸盐的肾小管上皮细胞ROS的产生显著增加，随之胞膜脂质过氧化导致细胞损伤【16】。

有研究显示，给予富氢液干预后，大鼠肾小管上皮细胞凋亡指数及肾组织MDA水平较模型组降低，肾组织SOD活性较模型组升高【17】。因此，富氢液能减轻高草酸尿造成的肾小管上皮细胞凋亡及氧化应激水平，从而保护肾组织细胞，进而阻断成石过程。应用乙醛酸（草酸的前体）诱导的小鼠肾小管草酸钙沉积模型，证明氢气抑制肾结晶的形成和对肾小管上皮的保护作用是通过抑制氧化应激及炎症反应达到的【18】。

以上实验为临床应用氢气预防和治疗肾结石提供了潜在的可能性。未来的研究应该着重于氢气对肾结石形成不同阶段的影响及不同剂量的氢气对肾结石的作用。

4、肾间质纤维化

肾间质纤维化是各种慢性进展性肾脏疾病不可避免的最终结局，也是导致终末期肾功能衰竭的重要原因之一。因此，积极探索肾间质纤维化的发病机制和防御措施对改善肾脏病的预后至关重要。肾间质纤维化的发生发展是一个复杂的病理过程，主要与氧化应激、炎症反应、细胞凋亡相关【19-21】。

我国学者【22】采用单侧输尿管梗阻（UUO）复制肾间质纤维化大鼠模型，腹腔注射富氢液，发现富氢液可明显减轻肾间质纤维化、巨噬细胞的渗出，降低肾损伤指数、凋亡指数、肾组织MDA水平，并可增加肾组织 SOD活性。富氢液减轻、延缓肾间质纤维化、保护肾脏，为延缓慢性肾脏病的进展提供了新的治疗靶点。

5、血液透析

多项研究表明，血液透析患者氧化应激及炎症反应的增强会导致心血管疾病和感染性疾病发生率增高，最终致使患者预后不良【23-25】。国外学者【26】运用溶解有高浓度氢气的血液透析液开展了一项临床试验。21例对标准血液透析液反应稳定的受试者持续使用溶解有高浓度氢气的血液透析液进行血液透析6个月，每周3次。在研究期间，没有观察到任何不良的临床症状和体征。透析液中溶解的氢气可以降低患者透析前后的收缩压，并能显著降低血浆单核细胞趋化蛋白及髓过氧化物酶活性。提示将氢气加于透析液中能减轻炎性反应，改善血压的控制。

另一项临床研究中，8例规律血液透析患者交替应用标准透析液和溶解有高浓度氢气的透析液进行透析治疗，结果表明含氢透析液可降低血液透析患者的氧化应激水平，且可能降低心血管疾病的发生率【27】。含氢透析液为尿毒症的控制提供了一种新的治疗方法。

【第二章 氢气改善慢性肾脏病患者肾功能的临床试验】

海军总医院对2018年1月-2019年12月住院治疗的诊断为CKD3-4期，共100例患者的对比研究，评估氢气吸入对 CKD 患者肾功能和生活质量的影响。

将患者随机分为试验组及对照组，试验组患者按计划吸入氢气+基础治疗，吸入流量为 300ml/min， 时间为 6h/日，维持7天。对照组患者仅予以相应基础治疗。收集患者的基本信息与临床资料并分析试验组与对照组的肾功能变化水平、生活质量相关量表评分、实验室指标等结果。

欧洲五维量表在 CKD 人群中开展研究【28】，信度和效度良好，操作便利，VAS 评分大致可以反映 CKD 人群的生活质量，所以在本研究中采用。

匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)是美国匹兹堡大学精神科医生 Buysse 博士等人于1989 年编制的【29】。该研究指出，当 PSQI 得分临界值为 5 分时，可正确选出 88.5%有睡眠障碍的患者（灵敏度 89.5%，特意度 86.5%）。检索文献发现临床研究中多以PSQI>5 作为睡眠障碍的标准【30、31】，针对中国人群中文版 PSQI 的相关研究[32]也同样以 PSQI>5 作为睡眠障碍的诊断标准，灵敏度可达 98%。

研究表明睡眠质量差的患者更容易出现残肾功能（RRF）降低，血清肌酐（Cr）、血清镁（Mg）和血清铁蛋白升高【32】。

统计显示CKD 患者总体睡眠质量较差，共 61 例（58.7%）出现睡眠障碍，总体欧洲五维量表生活质量 VAS 评分为 61.68±12.26 分（满分 100 分），处于较低状态。

表2-2 所示对照组治疗前（入院第 1 天）血肌酐平均值为 207.26±13.89umol/L，经过基础治疗后（入院第 7 天）血肌酐平均值为 205.76±13.66umol/L，血肌酐变化值（Δ Scr）为-(1.50±2.18)umol/L。而试验组患者氢气吸入+基础治疗前后血肌酐平均值分别为 228.04±12.16umol/L、218.20±12.04umol/L，ΔScr 为-(9.85±2.65)umol/L。同样治疗前后 eGFR、BUN、CysC 及 PSQI、VAS 评分均在表中列出。

相较于对照组，试验组患者在一周的氢气吸入治疗后肾功能指标（Scr、eGFR、BUN、CysC）及生活质 量量表评分（PSQI、VAS）均有不同程度的改善，其中治疗前后指标变化值具有统 计学意义的是 ΔSc（r P=0.017, t=-2.434）、ΔeGFR（P=0.017, t=-2.172），ΔPSQI（P=0.002, t=-3.208）、ΔVAS（P=0.044, t=-2.046），ΔBUN（P=0.17, t=-1.376）、 ΔCysC（P=0.35, t=-0.935）虽然有改善的趋势，但尚未达到统计学检测水准。

分析最终结果，验证了氢气对 CKD 患者肾功能的保护及生活质量改善的作用。

【第三章 氢气改善慢性肾脏病患者肾功能的机制研究】

我们把含有未成对电子的原子、 原子团或分子称为自由基， 包括·OH、 O2-等。自由基是能量代谢的基础，是维持机体活力的必要物质，同时部分自由基也是细胞内信号传导的重要分子，但自由基的异常增多会造成机体细胞的损伤【33】。

通常状态下，机体内自由基的产生和被清除维持在动态平衡的状态。氧化应激（oxidative stress，OS）的产生是由于机体内氧化还原反应的动态平衡被打破所造成的。通常发生于氧化反应增强或抗氧化能力减弱时，动态平衡的天平向着氧化损伤的一边倾斜。当体内绝大部分的自由基为氧自由基（reactive oxygen species，ROS）时，可造成蛋白、脂质、DNA、RNA 以及细胞形态的氧化损伤，进而可能会导致生理机能紊乱【34】。

近年来国内外研究逐渐发现氢气在预防和治疗应用中具有作为抗氧化剂的潜力。氢气可选择性中和强氧化性的·OH、ONOO-等 ROS，而不影响其他介导正常生理过程的ROS，如 O2-、H₂O2 等，从而发挥保护细胞的作用。

氢气可通过两个途径发挥抗氧化作用，一是直接与自由基发生中和反应；二是间接地作用于抗氧化系统，增加抗氧化酶的活性发挥抗氧化作用，保护机体免于氧化应激所致的损伤。这些抗氧化酶包括超氧化歧化酶（SOD）、髓过氧化物酶（MPO）、过氧化氢酶等。研究表明，氢气调控抗氧化酶的活性与表达水平的机制可能是通过转录因子核因子 E2 相关因子（Nrf2）信号通路而达成。Nrf2 可通过调控抗氧化酶的表达，影响机体的氧化应激水平，是机体内十分重要的抗氧化应激转录因子【35】。

本研究将通过检测参与试验患者血液及尿液中的氧化应激标志物 GSH-PX、SOD、8-OHDG 及炎症因子TNF-а、IL-6 水平的变化以观察其作用的具体机制。

研究对象

本部分研究对象与第二章相同

观察指标

收集患者的一般资料以及检测实验室指标：血液及尿液氧化应激指标 ( SOD、GSH-PX、8-OHDG )、炎症指标 ( TNF-α、白介素-6 ) 水平。

研究结果

1、血液氧化应激及炎症指标

表 3-1 所示对照组治疗前血清 SOD 平均值 72.51±1.61 U/mL，经过基础治疗后 SOD 平均值为 72.96±1.60 U/mL，变化值（ΔSOD）为 0.45±0.78 U/mL。而试验组患者氢气吸入+基础治疗前后血肌酐平均值分别为 70.56±1.96 U/mL、76.12±2.18U/mL，ΔSOD 为 5.56±1.55U/mL。对照组治疗前后血清 GSH-PX 平均值分别为 311.83±10.43 U/mL、320.63±9.52U/mL，变化值为 8.80±10.47 U/mL；试验组治疗前后血GSH-PX 平均值分别为 327.78±6.92 U/mL、371.34±11.51，ΔGSH-PX 为43.5±69.70U/mL。

对照组治疗前后血清 8-OHDG 平均值分别为 0.40±0.10 ng/mL、 0.41±0.09ng/mL，Δ8-OHDG 为 0.01±0.06 ng/mL；试验组治疗前后血清 8-OHDG 平均值分别为0.56±0.14ng/mL、0.36±0.10ng/mL，变化值为-(0.20±0.07) ng/mL。对照组治疗前后血清 TNF-a 平均值分别为 6.72±0.29 pg/mL、6.55±0.26 pg/mL，变化值为-(0.18±0.36)pg/mL；试验组治疗前后血清 TNF-a 平均值分别 7.27±0.43 pg/mL、5.54±0.51 pg/mL，变化值为-(1.73±0.64) pg/mL。对照组治疗前后血清 IL-6 平均值分别为 2.50±0.45pg/m、2.48±0.37pg/m，变化值为-(0.03±0.30)pg/m；试验组治疗前后血清 IL-6 平均值分别为 4.00±0.71pg/m、2.59±0.49pg/m，变化值为-(1.40±0.52)pg/m。

氢气干预后试验组患者血清中氧化应激指标变化值（ΔSOD、ΔGSH-PX、Δ8-OHDG）较对照组明显增加，差异均有显著的统计学差异；试验组患者血清中炎症指标下降程度（ΔTNF-a、ΔIL-6）较对照组有明显的统计学差异；这表明氢气可以改善 CKD 患者的氧化应激状态，从而可能发挥保护作用。

2、尿液氧化应激及炎症指标

表3-2 所示对照组治疗前尿液中 SOD 平均值为 61.95±4.56 U/mL，治疗后尿液 SOD 平均值为 64.14±4.36 U/mL，变化值（ΔSOD）为 2.19±1.72 U/mL。而试验组治疗前后尿液 SOD 平均值分别为 61.23±2.88 U/mL、70.03±2.88 U/mL，ΔSOD为 8.80±2.28 U/mL。对照组治疗前后尿液 GSH-PX 平均值分别为 45.10±6.84 U/mL、48.30±7.35 U/mL，变化值为 3.21±2.34U/mL；试验组治疗前后尿液 GSH-PX 平均值分别为 48.14±9.39 U/mL、61.87±10.55U/mL，变化值为 13.73±4.20 U/mL。

对照组治疗前后尿液 8-OHDG 平均值分别为 175.84±13.21 ng/mL、166.57±11.72 ng/mL，变化为-(9.27±6.89) ng/mL；试验组治疗前后尿液 8-OHDG 平均值分别为 174.76±9.16ng/mL、143.53±5.80 ng/mL，变化值为-(31.23±7.07) ng/mL。对照组治疗前后尿液 TNF-a平均值分别为 12.18±1.96 pg/mL、11.34±1.62 pg/mL，变化值为-(0.83±0.96) pg/mL；试验组治疗前后尿液 TNF-a 平均值分别 11.77±1.41 pg/mL、9.87±1.02 pg/mL，变化值为-(1.90±0.93)pg/mL。对照组治疗前后尿液 IL-6 平均值分别为 14.60±2.43pg/mL、13.04±2.10 pg/mL，变化值为-(1.56±1.84)pg/mL。试验组治疗前后尿液 IL-6 平均值分别为 15.03±3.46 pg/mL、12.86±3.11 pg/mL，变化值为-(2.17±3.02) pg/mL。

氢气干预后，试验组患者尿液中氧化应激指标变化值（ΔSOD、ΔGSH-PX、Δ8-OHDG）较对照组明显增加，差异均有显著的统计学差异；试验组患者尿液中炎症指标较对照组相比虽有下降趋势，但变化值尚未达到统计学差异。

氧化应激（Oxidative stress, OS）的含义是指机体内活性氧的生成能力增加或清除能力降低所致的氧化与抗氧化作用失衡的一种状态。CKD 患者存在明显的 OS 和微炎症状态，而如前言所述氢气恰好拥有着良好的选择性抗氧化和抗炎症作用，可清除氧自由基、提高抗氧化活性、减轻氧化作用所致的肾脏损伤。

本部分探究了氢气吸入与 CKD 患者氧化应激指标及炎症因子的相关性，结果发现氢气吸入可以升高 CKD 患者血清及尿液中 SOD、GSH-PX 活力，降低血清及尿液 8-OHDG 水平，同时可以降低血清 TNF-a、IL-6 的表达，从而改善CKD 氧化应激及微炎症状态，因此具有非常重要的临床意义。这也为第二章研究中氢气吸气改善 CKD 患者肾脏功能及睡眠生活质量提供了机制方面的有效解释。同时也证实了氢气可以在一定程度上缓解 CKD 患者的 OS 及微炎症状态，氢气吸入可能是CKD患者抗氧化、抗炎症治疗的一种较为有效的方法 ，应用前景十分可观。

【专家点评】

全国首部《家用氢气机》行业标准起草委员会成员，北京金博智慧健康科技有限公司的创始人兼CEO——褚明礼老师认为：

氢气对慢性肾脏病患者的临床试验说明，氢气吸入可以升高抗氧化酶的活力，降低氧化应激水平，保护慢性肾炎患者肾功能，提高慢性肾炎患者生活质量，是一种较为有效的治疗方法 ，应用前景十分广阔。

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